预测：FDA即将审批第一个双特异性抗体抗肿瘤药？预测药

2014-11-24 06:00 · angus

目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的即将审新药上市申请，目前正在开展III期临床试验，批第如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的个双双特异性抗体。

随着医学科学技术的特异体抗不断进步和发展，肿瘤的性抗治疗模式发生了显著改变，由传统非特异性抗增殖化学治疗转向特异分子靶向治疗。肿瘤肿瘤细胞特异表达的预测药一些抗原可以作为治疗靶点。目前针对这些肿瘤特异表达抗原的即将审研发出了多种单克隆抗体肿瘤药，以亚型特异性、批第副作用小、个双作用机制独特等特点而成为肿瘤患者福音。特异体抗双特异性抗体( bispecific antibody，性抗BsAb) 可以同时特异性结合两个不同的肿瘤抗原，由于其特异性和双功能性在肿瘤免疫治疗中的预测药作用越来越重要。但是由于生产效率低和药代动力学性能差等问题，一直以来双特异性抗体的研发困难重重。

双特性抗体并不是一个崭新的药物，其研发历史可以追溯到30年前。2001年Medarex公司研发的双特异性抗体就已经进入III期临床试验。但是自此以后，双特性抗体由于生产难题和临床效果不佳等问题而走入研发瓶颈。2009年Trion制药公司研发的双特异性抗体卡妥索单抗(Catumaxomab) 在欧盟获得批准上市。卡妥索单抗(Catumaxomab)是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的小鼠双特异性抗体，用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。

目前有18种双特异性抗体处于临床研究阶段，尚无双特异性抗体通过美国FDA审批上市。2014年9月22日安进公司向美国FDA提交了急性淋巴细胞白血病治疗药物Blinatumomab的新药上市申请。Blinatumomab为CD19、CD3双特异性抗体，目前正在开展III期临床试验，如果能顺利通过审批Blinatumomab将成为第一个通过美国FDA审批上市的双特异性抗体。

传统的单克隆抗体靶向治疗药物（CD20、CD22）主要通过抗体依赖的细胞毒作用（CDCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）来杀伤肿瘤细胞。与之不同的是，Blinatumomab 选择性动员自体T 细胞，并利用CD19 和CD3 使T 细胞与肿瘤细胞相结合，通过T 细胞杀伤肿瘤细胞。研究表明：当T 细胞与靶向细胞（肿瘤细胞）紧密联结在一起时，细胞毒T 细胞释放穿孔素和粒端酶进入突触间隙，引起肿瘤细胞一系列化学反应，是肿瘤细胞发生凋亡，从而消灭肿瘤细胞。Blinatumomab 不仅是简单的把T 细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与T 细胞表面CD3 受体相结合形成复合物进一步激活T 细胞信号通路，使T 细胞表达CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使T 细胞活化，并促使T细胞增殖。

Blinatumomab最初由抗癌药物研发公司Micromet研发，2011年Micromet公司发布了Blinatumomab的一项小规模II期临床试验结果，结果显示化疗后存在微小残留灶的急性淋巴性白血病患者，使用Blinatumomab后完全缓解率达到80%。2012年1月头安进公司收购了Micromet公司，从而获得了Blinatumomab的开发权。2012年安进公司公布了Blinatumomab的一项大规模II期临床试验结果，复发或难治型急性淋巴性白血病患者使用Blinatumomab后完全缓解率达到43%。

Blinatumomab最大的不足是临床使用不便捷。由于Blinatumomab分子量较小为55kDa并缺少一个可结晶段（fragment crystallizable，Fc），因此Blinatumomab生物半衰期较短仅为2-3小时。为获得稳定的Blinatumomab血清水平，在治疗疗程中患者需要佩戴便携式迷你泵持续静脉输注28天，同时患者每48小时就需要到医院更换输液袋。

Blinatumomab 能否通过美国FDA审批，还依赖于III期临床的结果。双特异性抗体研发管线中还多多种肿瘤治疗新药，这使我们对双特异性抗体的未来抱有一定的希望。

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